Глава 3
Аллерголог - главная ›› Глава 3›› Бронхиальная астма у детей

Глава 3


Глава 3

ФАКТОРЫ РИСКА

КЛЮЧЕВЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ:

  • развитие бронхиальной астмы связано с ком­плексным воздействием внутренних и внешних факторов;
  • внутренние (врожденные) факторы обусловли­вают генетическую предрасположенность че­ловека к возникновению бронхиальной астмы, атопии, гиперреактивности бронхов и на сегод­няшний день являются неуправляемыми;
  • внешние факторы многочисленны и, во мно­гом, управляемы, непосредственно запускают манифестацию бронхиальной астмы или вы­зывают ее обострение. К числу основных из них относят воздействие аллергенов, виру­сных и бактериальных инфекций, диету, куре­ние, социально-экономический статус и число членов семьи;
  • наиболее частым фактором, ответственным за начало и обострение бронхиальной астмы у де­тей, является воздействие аллергенов и респи­раторные инфекции.

Все известные и предполагаемые факторы риска бронхиальной астмы делятся на 2 группы: внутрен­ние и внешние. В свою очередь среди внешних фак­торов различают факторы, которые способствуют ра­звитию бронхиальной астмы, и факторы, которые провоцируют обострение уже имеющегося заболева­ния (табл. 3.1).

3.1. ВНУТРЕННИЕ ФАКТОРЫ

Генетическая предрасположенность к развитию бронхиальной астмы

Существуют веские доказательства того, что бронхиальная астма является наследственным забо­леванием. Семейный характер бронхиальной астмы и других атопических заболеваний отмечен еще в XIX веке. Установлено, что риск возникновения бронхиальной астмы в 2,6 раза выше у детей, мате­ри которых страдают данной патологией, в 2,5 раза ­при болезни отца и в 6,6 раз - если болеют оба роди­теля. Важная роль наследственности в возникнове­нии бронхиальной астмы подтверждена семейными, близнецовыми и генетико-эпидемиологическими ис­следованиями. От наследственных факторов зависит уровень сывороточного IgE и бронхиальной гиперре­активности (БГР).

Бронхиальная астма имеет мультифакториальную (полигенную) природу заболевания, хотя есть данные об аутосомно-доминантном и аутосомно-рецессивном типе наследования заболевания.

Известно как минимум три группы генов, ответ­ственных за контроль аллергической сенсибилизации и общего уровня IgE (гены атопии), лабильность брон­хов (гены бронхиальной гиперреактивности) и разви­тие воспаления (гены эозинофильного воспаления). При этом гены атопии могут быть разделены на две подгруппы, первая важна для контроля уровня специ­фического IgE, вторая - общего IgE. Контроль сенси­билизации осуществляется в основном генами, сце­пленными с аллелями HLA II. При этом выработка специфических IgE антител напрямую не связана с уровнем общего IgE.

Генетический контроль уровня общего IgE осу­ществляется преимущественно генами, локализован­ными в участках хромосом 5q31 L 11q13. В них распо­ложен кластер генов интерлейкинов (IL3, IL4, IL5, IL9, IL12B) и других молекул, важных для развития бронхи­альной астмы и атопии (IRFI - ген фактора регуляции уровня интерферона, FGF - ген фактора роста фибро-бластов и т.д.). Показаны ассоциации этих генов с бронхиальной астмой, уровнем общего IgE и атопией. В этом же регионе расположен ген р2-адренергическо-го рецептора (ADRB2), белковый продукт которого кон­тролирует лабильность бронхов.

Установлен полиморфизм гена ADRB2, обусло­вливающий повышенную вероятность развития тя­желой бронхиальной астмы: Arg16Gly и Glu27Gln. Па­тологическая их роль связана с тем, что 16Gly и 27Gln варианты рецептора существенно быстрее деградируют под действием р2-агонистов - важных в лечении бронхиальной астмы препаратов, поэтому больные, гомозиготные по этим вариантам гена, по­лучающие в качестве базовых препаратов р2-агони-сты, быстро теряют к ним чувствительность и требу-

25

Глава 3. ФАКТОРЫ РИСКА

Таблица 3.1. Факторы риска возникновения бронхиальной астмы у детей

ВНУТРЕННИЕ ФАКТОРЫ

Генетическая предрасположенность Атопия

Гиперреактивность дыхательных путей Пол

Расовая (этническая) принадлежность

ВНЕШНИЕ ФАКТОРЫ

Факторы, способствующие развитию бронхиальной астмы у предрасположенных к ней детей

Домашние аллергены:

  • домашняя пыль/клещи домашней пыли;
  • аллергены животных, птиц;
  • аллергены тараканов;
  • грибы (плесневые и дрожжевые)

Внешние аллергены:

  • пыльца;
  • грибы

Курение:

  • пассивное курение;
  • активное курение

Воздушные поллютанты:

  • внешние поллютанты
  • поллютанты помещений

Респираторные инфекции Паразитарные инфекции Социально-экономический статус Число членов семьи Диета и лекарства Ожирение

Перинатальные факторы

Факторы, вызывающие обострение бронхиальной астмы или способствующие сохранению симптомов (триггеры)

Домашние и внешние аллергены Респираторные инфекции Поллютанты помещений и внешние воздушные поллютанты Физическая нагрузка Изменения погоды Пища, пищевые добавки Чрезмерные эмоциональные нагрузки Курение (активное и пассивное) Ирританты (аэрозоли, краски)

ют лечения гормональными препаратами. Эти наход­ки стали существенным достижением в фармакоге-нетике бронхиальной астмы.

Когортными исследованиями доказана суще­ственная взаимосвязь наследования некоторых поли­морфизмов гена ADAM33 с БГР и прогрессирующим снижением легочной функции.

В локусе 11q расположены гены бета-субъедини-цы высокоаффинного рецептора к IgE тучных клеток и базофилов (FCER1B), секреторного протеина кле­ток Clara (CC16) и некоторые другие гены подвер­женности бронхиальной астме. Обсуждается роль полиморфизма этих генов в контроле уровня обще­го IgE и развитии воспалительных реакций. Возмож­но полиморфизм генов этого локуса связан с мате­ринским эффектом в наследовании бронхиальной астмы.

Получены отдельные результаты относительно ак­тивации транскрипционных факторов у пациентов с высоким уровнем IL2 и IL4 mRNA как причины низкой функциональной активности GCR и недостаточного ответа на лечение глюкокортикостероидами (ГКС). Показана взаимосвязь повышенной продукции сплайс-варианта GCR (р-изоформы) с резистентно­стью к ГКС. Установлено, что пациенты, не отвечаю­щие на лечение ГКС, отличаются низким содержани­ем GCR на мононуклеарах в периферической крови и в дыхательных путях. Наконец, возможна также ва­риабельная активность глутатионтрансфераз и дру­гих энзимов, участвующих в метаболизме ГКС. Таким образом, предполагается, что большое количество кандидатных генов, контролирующих данные меха­низмы, вовлечено в формирование вторичной рези­стентности к ГКС.

Генетическая основа бронхиальной астмы пред­ставлена неблагоприятным сочетанием «нормаль­ных» аллелей генов, белковые продукты которых уча­ствуют в иммунных и воспалительных реакциях, а также контролируют сокращение бронхов. Каждый из этих аллелей по отдельности не имеет патологическо­го значения, но их определенные комбинации отвеча­ют за повышенную или пониженную вероятность ин­дивидов заболеть при действии соответствующих факторов внешней среды. В настоящее время в каче­стве ответственных за развитие бронхиальной астмы рассматривают не менее 100-150 генов. Большинство исследователей считает, что генетический компонент развития мультифакториальной патологии, каковой является бронхиальная астма, представлен комплекс­ным эффектом различных генов, каждый из которых не способен вызвать болезнь.

26

Глава 3. ФАКТОРЫ РИСКА

Атопия

Атопия определяется как способность организма к выработке повышенного количества IgE в ответ на низкие дозы аллергенов окружающей среды. Атопия является наиболее важным внутренним фактором и выявляется у 80-90% детей с бронхиальной астмой. Наличие в семейном анамнезе сочетания бронхиаль­ной астмы и атопии в значительной степени увеличи­вает риск развития бронхиальной астмы у ребенка.

Гиперреактивность дыхательных путей

Гиперреактивность дыхательных путей - состоя­ние, при котором просвет бронхов сужается слишком легко или слишком мощно в ответ на воздействие провоцирующего фактора, чего не наблюдается у здо­ровых людей. Это состояние контролируется отдель­ным геном, располагающимся в хромосоме 5q. Гипер­реактивность дыхательных путей, безусловно, является фактором риска бронхиальной астмы. Одна­ко, до сих пор окончательно не выяснено, развивает­ся ли она до развития симптомов бронхиальной аст­мы, одновременно с ними или после.

Пол

В раннем и дошкольном возрасте бронхиальная астма у мальчиков встречается чаще, чем у девочек. Повышенный риск развития бронхиальной астмы у них обусловлен более узкими дыхательными путями, по­вышенным тонусом гладкой мускулатуры бронхиаль­ного дерева и более высоким уровнем IgE. С возра­стом (старше 10 лет) разница в частоте бронхиальной астмы между мальчиками и девочками уменьшается, постепенно стираются анатомо-функциональные раз­личия в строении бронхиального дерева. С наступле­нием периода полового созревания и в дальнейшем бронхиальная астма встречается у девочек чаще, чем у мальчиков.

Расовая (этническая) принадлежность

Результаты последних исследований указывают на доминирующую роль социально-экономических факторов и факторов окружающей среды в развитии бронхиальной астмы. Именно с ними в первую оче­редь связывают расовые и этнические различия в распространенности заболевания. Так установлено, что для развития бронхиальной астмы у мигрантов внешнесредовой фактор имеет более высокое значе­ние, чем фактор расы, поскольку риск развития бо­лезни у мигрантов различной расовой принадлежно­сти становится таким же, как у той популяции, в которую они перешли. Так, например, среди детей разной расовой принадлежности, но одного и того же поколения, проживающих в Лондоне и Австралии вы­явлена одинаковая распространенность симптомов болезни. Некоторую разницу в распространенности бронхиальной астмы между расами, проживающими в одном регионе объясняют, в первую очередь, со­циально-экономическими условиями и внешнесредо-выми воздействиями

2 3 4