Глава 4
Аллерголог - главная ›› Глава 4›› Бронхиальная астма у детей

Глава 4


Глава 4

МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ

4.1. ВОСПАЛЕНИЕ ДЫХАТЕЛЬНЫХ ПУТЕЙ ПРИ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЕ У ДЕТЕЙ

Морфологической основой бронхиальной гипер­реактивности при бронхиальной астме, по данным последнего десятилетия, является аллергическое (неинфекционное) хроническое воспаление стенки ды­хательных путей, характеризующееся наличием слизи в просвете бронхов, содержащей различные клеточные элементы, дисплазией и десквамацией эпителия, уве­личением числа бокаловидных желез, утолщением ба-зальной мембраны, инфильтрацией собственной мем­браны слизистой оболочки лимфоидными клетками и гранулоцитами, с преобладанием эозинофилов в ин­фильтрате и секрете. Такого рода изменения различ­ной степени выраженности прослеживаются, начиная с ранних сроков болезни, в межприступном периоде и, по-видимому, как при достаточно тяжелом, так и при легком варианте течения болезни.

Иммуноморфология аллергического воспаления

Воспалительный процесс затрагивает все структу­ры стенки бронха: эпителиальный покров, базальную мембрану, бронхо-ассоциированные лимфоидные узелки, сосуды, гладкие мышцы, причем каждая из указанных структур реагирует по-своему. На аутопсий-ном материале показана большая степень десквама-ции эпителиальных клеток, которые вместе с эозино-филами и бронхиальным секретом заполняют просвет дыхательных путей. Считают, что десквамация эпите­лиальных клеток происходит под действием протеи­нов, синтезирующихся гранулами эозинофилов, и их высвобождение наступает при дегрануляции послед­них. Базальная мембрана сильно изменена: отечна, утолщена на всем протяжении, основное вещество де­зорганизовано. Серозные и бокаловидные клетки ги­пертрофированы, соотношение эпителиальных и бока­ловидных клеток изменено в пользу последних. Сосудистая проницаемость венул и капилляров стенки бронхов заметно изменена. Описываемая морфологи­ческая картина в значительной степени специфична для бронхиальной астмы и свидетельствует о том, что в основе болезни лежит воспаление, персистирующий характер которого подчеркнут и в определении болез­ни. Описание морфологической картины аутопсийного материала случайно погибших (в автомобильной ката­строфе) больных бронхиальной астмой лиц, находив­шихся в стойкой ремиссии, свидетельствует о сохране­нии у них характерных для болезни морфологических изменений. Это позволяет сделать вывод о персисти-рующем характере воспалительного процесса при бронхиальной астме и отсутствии корреляции между клиническими проявлениями и морфологическими из­менениями.

IgE и рецепторы IgE

Основным иммунологическим маркером сенси­билизации является повышение общего уровня IgE в сыворотке крови больного и наличие специфических IgE антител к аллергенам.

В норме концентрация IgE очень низкая и соста­вляет у здоровых людей примерно 0,00005 г/л, что приблизительно в 100000-200000 раз ниже нормаль­ного уровня IgG.

IgE фиксируется своим Fc-фрагментом к спе­цифическим рецепторам. На поверхности тучных клеток и базофилов экспрессирован высокоаф­финный рецептор к Fc-фрагменту молекулы IgE, так называемый Fce-рецептор I типа или Fce-RI.

Fcp-RI состоит из трех вариантов цепей. Одна цепь ориентирована внеклеточно и является местом прикрепления молекулы IgE к клетке, другая цепь представлена димером, каждая из субъединиц кото­рого несет цитоплазматический, направленный в клетку хвост, ответственный за передачу сигнала. Третья цепь четыре раза пересекает клеточную мем­брану и тоже имеет цитоплазматический хвост; такая ее структура позволяет цепи быть передатчиком сиг­нала в клетку и играть роль кальциевого канала.

Существенная часть общего IgE фиксирована на тучных клетках и базофилах. В отличие от других ре­цепторов, которые соединяются с Fce-фрагментом антител других классов только тогда, когда они сце­плены с антигеном, Fce-RI прикрепляет мономерную молекулу свободного IgE. Однако это не приводит к его активации. Для активации рецептора и передачи сигнала несущей его клетке необходима агрегация Fcp-RI. Она достигается при распознавании фиксиро­ванными к рецептору молекулами IgE поливалентно­

31

Глава 4. МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ

го антигена (аллергена). Кроме Fce-RI, существует второй тип рецептора, сродство которого к IgE при­мерно в 100 раз ниже, чем у рецептора 1 типа. Это так называемый низкоаффинный рецептор IgE: Fcp-RII. Существуют две формы этого рецептора: а и p. Fce-Rllb экспрессируется, главным образом, зрелы­ми В-клетками и моноцитами под воздействием ин-терлейкина (IL)-4. Fce-RI и Fce-RII существуют в ра­створимых формах, являющихся лигандами CD21, увеличивающими синтез В-лимфоцитами IgE.

Тучные клетки и базофилы

Тучная клетка занимает одно из центральных мест в аллергической реакции. Ее изначальная за­щитная роль заключается в мобилизации иммунной реакции в месте локализации патогена. Циркулиру­ющим аналогом тучной клетки с точки зрения аллер­гической реакции является базофил.

Основные характеристики тучной клетки и ба-зофила приведены в табл. 4.1. Принципиальными характеристиками, объединяющими эти два типа клеток, являются: наличие многочисленных цито-плазматических гранул, содержащих гистамин и раз­личные ферменты, и экспрессия высокоаффинных рецепторов к константному фрагменту IgE.

Если поступающий аллерген распознается фик­сированными на тучной клетке антителами, происхо­дит агрегация IgE и перекрестное реагирование двух или более Fce-RI. Механизм внутриклеточной пере­дачи сигнала от Fcp-RI аналогичен таковому в лим­фоцитах и нейтрофилах и связан с тирозинкиназа-ми. Сигнальный каскад очень быстро, в течение одной минуты, приводит к активации тучной клетки (базофила) и секреции преформированных и вновь образующихся биологически активных веществ -медиаторов аллергии. Этот феномен благодаря мор­фологической перестройке клетки получил название дегрануляции тучной клетки или базофила. Медиаторы тучной клетки и базофила Секретируемые в процессе дегрануляции биологи­ческие активные вещества можно отнести к двум груп­пам: депонированным в гранулах (преформирован-ным) и синтезируемым de novo медиаторам. Последние в свою очередь можно разделить на липид-ные (производные арахидоновой кислоты) и высоко­молекулярные белковые (цитокины). Основные сведе-

Таблица 4.1. Сравнительная характеристика тучных клеток и базофилов человека

Характеристика

Тучная клетка слизистых оболочек соединительной ткани

Базофил

Локализация

тканевая


циркуляция

Ядро

несегментировано


сегментировано

Fce RI

+


+

Депо гистамина

2-3 пг на клетку (меньше) (больше)

1 пг на клетку

Синтез PGD2/F2a

+


-

Синтез LTC4

+


+

Секреция триптазы

+

+

-

Секреция химотриптазы

-

+

-

Зависимость от Т-лимфоцитов

+

-

-

Сокращения: Fce RI - рецептор Fc фрагмента IgE 1 типа; PGD2/F2a - простагландины D2 и F2a; LTC4 - лейкотриен С4.

32

Глава 4. МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ

ния о них приведены в табл. 4.2, из которой видно, что тучная клетка, секретируя набор медиаторов, вызыва­ет эффекты, совпадающие с симптомами бронхиаль­ной астмы в острой фазе и во время отсроченной ре­акции, а именно - сокращение гладкой мускулатуры дыхательных путей, повышение продукции слизи, со­судистые эффекты - спазм венул, повышение сосуди­стой проницаемости. Экспрессия молекул адгезии, ак-тивационные и хемотаксические стимулы привлекают в шоковую ткань и включают в процесс другие клетки (эозинофилы, нейтрофилы, эпителиальные клетки, фибробласты). Установлено, что тучные клетки несут одинаковые с Т-клетками молекулы адгезии, что пред­полагает схожесть путей миграции и остановки этих клеток в тканях. Это необходимо для контроля самих тучных клеток, так как их «слизистый» пул зависим от Т-лимфоцитарной регуляции. Однако не исключено, что биологически активные продукты тучных клеток могут влиять на течение иммунного ответа при аллер­гии, вызывая, в частности, некоторое повышение IgE. Липидные медиаторы

В результате активации тучной клетки происходит высвобождение серии уже имеющихся липидных сое­динений, так называемых преформированных медиа­торов (гистамин и др.), а также образующихся вновь медиаторов, к которым относятся простагландины D2 и F2-альфа, тромбоксан А2, а также фактор активации тромбоцитов (PAF) и лейкотриены (LT) - LTB4, LTD4, LTC4, LTE4. С действием этих медиаторов связывают немедленный ответ - острый бронхоспазм, отек сли­зистой бронхов, гиперсекцию бронхиальной слизи при астме. Эти же медиаторы (главным образом PAF и LTB4) ответственны, в свою очередь, за продолжи­тельную активацию эозинофилов, нейтрофилов, тромбоцитов и Т-лимфоцитов, за формирование во­спаления в тканях и развитие отсроченной реакции.

У больных бронхиальной астмой повышенный уровень лейкотриенов обнаружен в плазме, бронхи­альном секрете, бронхоальвеолярной лаважной жид­кости

2 3 4 5