Глава 4
Аллерголог - главная ›› Глава 4›› Бронхиальная астма у детей

Глава 4

Показана выраженная корреляция уровней LTC4 и LTD4, высвобождаемых из стимулированных лейкоцитов in vitro, и тяжести бронхиальной астмы у детей.

Роль ионов кальция в реализации аллергических реакций при бронхиальной астме у детей

Анализ хода высвобождения медиаторов из туч­ных клеток показал, что перекрестное стягивание антигеном двух молекул IgE на поверхности клеток

Таблица 4.2. Основные медиаторы

тучных клеток и базофилов

Медиаторы

Фармакологические эффекты

ПРЕФОРМИРОВАННЫЕ:

Гистамин

Повышает сосудистую проницаемость, сокращает гладкую мускулатуру бронхов, усиливает продукцию слизи.

Нейтральные

протеазы

(триптаза,

химотриптаза,

карбоксипротеаза)

Роль при аллергии не ясна; различные популяции клеток продуцируют разные ферменты.

СИНТЕЗИРУЕМЫЕ DE NOVO:

ЛИПИДНЫЕ:


LTC4, LTD4, LTE4

Повышает сосудистую проницаемость, сокращает гладкую мускулатуру бронхов, усиливает продукцию слизи.

LTB4

Хемотаксис нейтрофилов.

PgD2 / PgF2cx

Сокращает гладкую мускулатуру бронхов.

ТХА2

Вызывает вазоконстрикцию, сокращает гладкую мускулатуру бронхов, агрегацию тромбоцитов.

PAF

Повышает сосудистую

проницаемость, сокращает

гладкую мускулатуру бронхов,

вызывает хемотаксис

и активацию эозинофилов,

нейтрофилов, агрегацию

тромбоцитов.

ЦИТОКИНЫ:


IL4

Стимуляция гуморального (Th2) и ингибиция клеточного (Th1) иммунного ответа, переключение В-клеток на синтез IgE, стимуляция экспрессии VCAM-1 эндотели-альными клетками, активация фибробластов.

IL5

Активация эозинофилов

TNFa

Стимуляция экспрессии ICAM-1 эндотелиальными клетками.

Сокращения: PGD2 / PGF2a - простагландины D2 и F2a; LTB4,

LTC4, LTD4, LTE4 - лейкотриены 84, LTC4, LTD4

и LTE4; ТХА2 - тромбоксан А2, PAF - фактор активации

тромбоцитов; IL - интерлейкин; Th1, Th2 - Т-хелперы

1 и 2 типов; VCAM-1, lCAM-1 - молекулы адгезии;

TNFa - фактор некроза опухоли альфа.

33

Глава 4. МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ

приводит к активации мембранных ферментов, кото­рые ускоряют процесс метилирования мембранных фосфолипидов. В процессе реакции происходит пе­рераспределение жирных кислот фосфолипидов в клеточной мембране и, вследствие этого, локаль­ное изменение ее структуры, что, в свою очередь, способствует формированию «кальциевых ворот» и поступлению ионов кальция в клетку через так на­зываемые кальциевые каналы. Повышение внутри­клеточной концентрации кальция происходит за счет входа по этим каналам катиона в клетку. Важное значение имеет мобилизация кальция из внутри­клеточных депо. Кальций приводит к активации кальций-зависимых регуляторных белков, одним из которых является кальмодулин. Комплекс кальций-кальмодулин индуцирует переход мембранной проэ-стеразы в химотрипсин-зависимую эстеразу, активи­рует аденилатциклазу, Са2+ и Mg2+ -АТФ-азу, которая, в свою очередь, гидролизует мембранные фосфоли-пиды до лизофосфатидов и жирных кислот. В ре­зультате этих процессов происходит образование каналов между клеточными и перигранулярными мембранами и выброс содержимого гранул во вне­клеточное пространство. Возможно, активирующим сигналом для антиген-зависимого высвобождения медиаторов является первичное увеличение ионов кальция в цитоплазме. Для высвобождения медиа­торов необходим не только вход кальция, но и его мобилизация из внутриклеточных депо - митохон­дрий, эндоплазматического ретикулума. Существу­ет строгая зависимость образования лейкотриенов от присутствия ионов кальция. При снижении Са2+ в межклеточной среде обнаружено подавление синте­за лейкотриенов. В то же время 5-липоксигеназа -инициальный фермент на пути синтеза лейкотри-енов, заметно стимулируется под действием двух­валентного катиона. Таким образом, ион кальция действует не только как важный триггер при высво­бождении медиаторов из тучных клеток, активиро­ванных под влиянием иммунологических и неимму­нологических стимулов, но и участвует в синтезе этих медиаторов.

Т-лимфоциты и регуляция иммунного ответа

Хелперные Т-лимфоциты (Th, или CD4+ лимфо­циты) разделяются как минимум на три класса: Th0, Th1 и Th2 клетки. Т-хелперы до включения в специ­фическую иммунную реакцию (непримированные клетки) определяются как Th0. В результате распоз­навания антигена они дифференцируются в одном из двух направлений. CD4+ Т-клетки I типа (ТМ) про­дуцируют интерферон (IFN)-y и интерлейкин (IL)-2 и занимают центральное место в клеточном иммунном ответе, так как IFN-y является мощным активатором фагоцитоза. Полярным вариантом дифференциров-ки Th0 CD4+ лимфоцитов является девиация в сто­рону так называемых Т-хелперов второго типа - Т112, формирующих гуморальный вариант иммунного от­вета. В отличие от Th1 клеток Th2 лимфоциты проду­цируют IL4, IL5, IL10, IL13 и участвуют в формирова­нии гуморального иммунного ответа. Цитокины Th1 клеток, в частности IFN-y, индуцируют дифференци-ровку Th0 в направлении Th1 и ингибируют форми­рование Th2 клеток. Обратный эффект вызывают цитокины Th2 клеток: IL4 направляет дифференци-ровку Th0 в сторону Th2, a IL10 и IL13 вместе с IL4 ингибируют образование Th1 лимфоцитов и некото­рые функции макрофагов.

Цитокины, продуцируемые Th2 клетками, имеют прямое отношение к феноменам, наблюдаемым при аллергии и астме. Так, IL4 и IL13 в контексте специфи­ческого гуморального иммунного ответа переключают В-клетку на синтез антител класса IgE, a IL5 является основным фактором, активирующим эозинофилы.

Наименее ясным остается вопрос, механизмов приводящих к дифференцировке Th0 клеток в Th2. Предполагается несколько вариантов:

Особенности иммунного ответа связанные с ха­рактером антигена. Многие патогены, главным обра­зом внутриклеточные бактерии и вирусы, активиру­ют макрофаги и естественные киллерные (NK) клетки, которые начинают продуцировать IL12 и IFN-у. В присутствии этих цитокинов происходит диффе-ренцировка включенных в иммунный ответ пролифе-рирующих CD4+ Т-лимфоцитов. Экстрацеллюлярные антигены, по-видимому, привлекают другие типы клеток, которые могут быть источником IL4. IL4, как уже упоминалось, дифференцирует пролифери-рующие CD4+ Т-лимфоциты в направлении Т112 клеток, подавляет их дифференцировку в ТМ клет­ки и, по-видимому, является ключевым цитокином в организации синтеза IgE. (В эксперименте мыши с разрушенным геном, кодирующим IL4, оказались неспособными продуцировать IgE).

Тучные клетки и базофилы секретируют цитоки-ны, профиль которых близок Th2 (см. также раздел «Медиаторы тучной клетки и базофила»). Избыток IL-4 в этом случае может приводить к инициирующе­му толчку в направлении Т112. С учетом зависимости

34

Глава 4. МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ

тучных клеток слизистых оболочек от Т-лимфоцитов, тучные клетки могут играть активную регулирующую роль в формировании Th2/lgE опосредованного им­мунного ответа при бронхиальной астме. Однако, учитывая необходимость первичной сенсибилизации тучных клеток, можно предположить, что их регули­рующая активность сводится к усилению Th2 зависи­мого иммунного ответа и привлечению клеток-по­средников воспаления (эозинофилов).

CD4+NK1.1+ лимфоциты являются источником IL4. Эта недавно описанная небольшая субпопуляция CD4+ лимфоцитов характеризуется наличием мем­бранного маркера естественных киллеров NK1.1. Эти клетки несут практически инвариантный Т-кле-точный рецептор (TCR), и их особенностью являет­ся то, что они распознают антигены, презентируе-мые молекулами CD1. Будучи активированными CD4+NK1.1+, лимфоциты интенсивно продуцируют IL4 и таким образом могут направлять иммунный ответ в сторону Th2 / IgE.

Интенсивность представления антигена и его взаимодействия с TCR влияет на вариант иммунного ответа. Т-хелпер распознает антиген в виде пептида, представляемого профессиональной антигенпрезен-тирующей клеткой (АПК) (макрофаг, В-лимфоцит, др.) на молекуле главного комплекса гистосовме-стимости II класса (HLA, класс II)

1 2 3 4 5