Глава 4
Аллерголог - главная ›› Глава 4›› Бронхиальная астма у детей

Глава 4

Молекула II класса комплементарно взаимодействует с молекулой CD4 Т-лимфоцита, а полипептид, образовавшийся в результате обработки антигена и поданный моле­кулой HLA II класса, специфически распознается Т-клеточным рецептором (TCR) CD4+ лимфоцита.

Две характеристики взаимодействия пептида сТС^ могут коммутировать дальнейшую дифферен-цировку Th0 лимфоцита. Пептид, прочно взаимодей­ствующий с TCR, имеет тенденцию стимулировать ТМ вариант развития Т-клетки, тогда как слабое взаимодействие пептида и TCR чаще приводит к дифференцировке в направлении Th2. Во-вторых, большое количество пептида, создающее его высо­кую плотность на АПК, имеет тенденцию вызывать ТМ опосредованный вариант ответа, тогда как низ­кая плотность представляемого пептида направляет Th0 клетку дифференцироваться в Th2. Таким обра­зом, скорее всего сигнал через TCR низкой интен­сивности приводит к секреции небольшого количе­ства IL4 (показано на мышиной модели). Этот импульс является достаточным, чтобы запустить по­зитивно ауторегулируемый процесс поляризации Th0 клетки в сторону Th2.

Среди CD8+ лимфоцитов есть клетки, выраба­тывающие Th1 и Th2 подобный профиль цитокинов. Последние гипотетически могут играть роль как в регуляции дифференцировки Th0 в Th2, так ивпривлечении эозинофилов к месту аллергиче­ского воспаления.

CD4+ лимфоцит может спонтанно приобретать Th2 фенотип. Показана возможность секреции Th0 клеткой в нейтральных условиях IL4, приводящего к спонтанной дифференцировке в лимфоцит, продуци­рующий Th2 профиль цитокинов. Таким образом, сам Т-лимфоцит может выступать в роли клетки, инициирующей формирование Th2/lgE варианта им­мунного ответа.

Эозинофилы и их продукты

При бронхиальной астме эозинофилы часто об­наруживаются в большом количестве в жидкости бронхоальвеолярного лаважа, а также в биопсий-ном и аутопсийном материале. Они определяются не только во время обострения, но и в ремиссии за­болевания. При обострении заболевания выявля­ются признаки активации эозинофилов и повышен­ной секреции ими медиаторов (табл. 4.3), среди

Таблица 4.3. Медиаторы эозинофилов

Основные протеины:

главный основной протеин (МВР), эозинофильный катионный протеин (ЕСР), эозинофильный нейротоксин (EDN) и др.

Некоторые ферменты:

фосфолипаза D, арилсульфатаза, гистаминаза, каталаза, кислая фосфатаза и др.

Цитокины:

IL4, IL5, IL8, IL1a, IL2, IL3, IL6, GM-CSF, TNF-а, TGF-а, TGF-0

Хемокины:

MIP-1a, RANTES

Липидные медиаторы:

LTC4, 15-НЕТЕ, PAF, PgE1 и PgE2, ТХВ2

Сокращения: TGF-a - трансформирующий ростковый фактор альфа; MIP-1a и RANTES - С-С хемокины; 15-НЕТЕ -15-гидроксиэйкозатетраеновая кислота (продукт липоксиге-назного пути метаболизма арахидоновой кислоты); остальные сокращения те же.

35

Глава 4. МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ

которых следует выделить высокотоксичные ос­новные белки, такие как главный основной протеин (major basic protein - МВР) и эозинофильный ка-тионный протеин (eosinophil cationic protein - ЕСР). Уровень эозинофильного катионного белка в био­логических средах организма является в настоя­щее время одним из информативных маркеров ал­лергического воспаления.

Регуляция активности эозинофилов в бронхах, по-видимому, зависит в первую очередь от Т-лимфоци-тов 0"h2) и таких их цитокинов, как IL5, GM-CSF, IL3. Источником этих цитокинов, кроме Тг12 клеток, могут быть тучные клетки и сами эозинофилы (аутокринная регуляция). Биологически активные продукты эозино-филов, кроме повреждающего, могут оказывать регу­лирующее действие. В дополнение к уже разобран­ным эффектам следует отнести возможность секреции IL8; он специфически вызывает хемотаксис нейтрофилов. Кроме того, эозинофилы могут активи­ровать тучные клетки и, возможно, фибробласты.

Другие типы клеток

Следует упомянуть еще несколько типов клеток, которые могут быть вовлечены в аллергическое во­спаление при астме, хотя роль их до конца не ясна.

Полиморфонуклеарные нейтрофилы часто при­сутствуют в жидкости бронхоальвеолярного лаважа. Привлекаться и активироваться они могут за счет IL8 и LTB4 в сочетании с IL3 и GM-CSF.

Эпителиальные клетки. Повреждение бронхиаль­ного эпителия в виде его десквамации, дисплазии, увеличения числа бокаловидных клеток, появления воспалительных клеток характерно для бронхиаль­ной астмы. Таким образом, морфологические изме­нения при астме можно охарактеризовать как брон­хит. Кроме повреждения, отчетливо выявляются признаки активации эпителиальных клеток, напри­мер, в виде интенсивной экспрессии молекул адге­зии. Гистамин, PAF и некоторые цитокины могут ак­тивировать эти клетки. Поллютанты, такие как двуокись азота и озон, также могут активировать клетки бронхиального эпителия. Сами активирован­ные эпителиальные клетки интенсивно секретируют провоспалительные цитокины и хемокины, участвуя в регуляции воспаления.

Фибробласты, по-видимому, также вовлечены в воспалительный процесс при бронхиальной астме. Существуют данные, указывающие на наличие суб­популяции фибробластов (Thy1+ клетки), которая высоко чувствительна к IL4. Гиалуроновая кислота, маркер активации фибробластов, обнаруживается в жидкости бронхоальвеолярного лаважа у больных астмой, и ее уровень достоверно коррелирует с уров­нем ЕСР и тяжестью болезни.

Реакция поздней фазы и воспаление

Острая аллергическая реакция наступает в тече­ние нескольких минут после контакта с причинным аллергеном и длится 30-40 мин. В изолированном виде она встречается у некоторого количества боль­ных бронхиальной астмой. В большинстве случаев отмечается более сложная и комплексная реакция на провокацию: после нескольких часов (3-12) относи­тельно благополучного периода наступает постепен­ное ухудшение бронхиальной проходимости, полу­чившее название реакции поздней фазы (РПФ), или отсроченной реакции.

РПФ отмечается в ответ на ингаляционную про­вокацию причинным аллергеном у 60-70% больных бронхиальной астмой, развивших немедленную ре­акцию. С одной стороны, наличие РПФ ассоциирова­но с характерным признаком бронхиальной астмы -феноменом бронхиальной гиперреактивности. С дру­гой стороны, РПФ характеризуется появлением уже описанных выше признаков воспалительных измене­ний со стороны слизистой оболочки дыхательных пу­тей, с инфильтрацией воспалительными клетками. Отмечается второй пик повышения концентрации ги-стамина, не сопровождающийся, однако, повышени­ем концентрации простагландинов и триптазы, что указывает на его базофильное происхождение. От­мечается повышение уровня продуктов эозинофи-лов - МВР, ЕСР, IL5. Специфическая иммунотерапия и противовоспалительная терапия кортикостероида-ми эффективны, главным образом, в отношении вы­раженности РПФ и не оказывают существенного влияния на немедленную реакцию.

Таким образом, выявляется связь между четырь­мя характеристиками болезни: клиникой бронхиаль­ной астмы, бронхиальной гиперреактивностью, на­личием воспалительных изменений в дыхательных путях и реакцией поздней фазы.

Тканевые, клеточные и биохимические феноме­ны РПФ до конца не ясны. Отмечаются следующие события: 1) повышение сосудистой проницаемости, где основная роль принадлежит, по-видимому, ги-стамину, лейкотриенам С4, D4 и, возможно, бради-кинину; 2) экспрессия молекул адгезии на эндоте­лии (ICAM-1, VCAM-1, ELAM-1) и их взаимодействие с лигандами/рецепторами лейкоцитов (LFA-1, VLA­

36

Глава 4. МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ

4, «Syalyl-Lewis»), что приводит к миграции лейко­цитов по поверхности эндотелия (эффект «роллин-га»), а затем твердому закреплению клеток на эн­дотелии сосудов в месте реакции (основные пусковые молекулы - IL4 и TNFa); 3) трансмембран­ная миграция или диапедез воспалительных клеток (RAF, C-C хемокины).

Комплексное влияние некоторых биологически активных соединений во время РПФ хорошо согласу­ется с находками в воспалительном очаге. Напри­мер, IL4 может вызывать адгезию эозинофилов, но не нейтрофилов, а IL5 в сочетании с IL3 и GM-CSF (гранулоцитарно-моноцитарный колониестимули-рующий фактор) активирует эозинофилы, поступив­шие в ткань. Кроме того, некоторые представители новой группы соединений, хемокинов макрофагаль-ного и эпителиального происхождения, судя по экс­периментальным данным, также могут рекрутиро­вать и аккумулировать эозинофилы в дыхательных путях. Точное представление об участии молекул ад­гезии в аллергическом воспалении позволяет рас­сматривать их как потенциальную терапевтическую мишень при лечении аллергии и астмы.

Вторичная недостаточность антиоксидантных ферментов, выявляющаяся при бронхиальной астме, может приводить к увеличению уровня свободных радикалов, образующихся в процессе NADPH окси-дазного пути метаболизма кислорода. Кроме прямо­го повреждающего действия на клетки тканей дыха­тельных путей, радикалы кислорода, по-видимому, способны индуцировать секрецию хемокинов, что приводит к усилению инфильтративного компонента воспаления

2 3 4 5